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          浙大團隊成功研制“通用熊貓血”,臨床轉化前景良好

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            說到“熊貓血”,可能大傢都不陌生,我們時不時能看到這樣的新聞:某某病人因為手術需要輸血,結果一查是罕見的“熊貓血”,血源庫存短缺,隻能緊急向社會求助。

            因為“熊貓血”的人群數量很少,在臨床輸血中常常供不應求,在緊急狀況下能否及時得到“救命血”成為關系到“熊貓血”受血者生命存亡的關鍵因素。

            為解決這一難題,浙江大學化學系唐睿康教授和浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院王本副教授聯合研究團隊成功研制出“通用熊貓血”,通過細胞膜錨定分子在紅細胞表面構建聚唾液酸-鹽酸酪胺的凝膠網絡,實現瞭“通用熊貓血”的人工構建和安全輸血。

            北京時間3月21日,這項研究發表在國際知名期刊《科學進展》(Science Advances)上,論文的共同第一作者為浙江大學化學系博士生趙玥綺和醫學院博士生范明傑,共同通訊作者是浙江大學化學系唐睿康教授和醫學院王本副教授。

            熊貓血到底有多稀有?

            人的血型通常是由紅細胞表面某些可遺傳的糖蛋白及糖鏈構成的抗原決定的。截至目前,像這樣的血型系統已經被發現有超過30種。比如大傢最為熟悉的是由A、AB、B、O組成的ABO血型系統。而Rh血型系統是已分類的紅細胞血型系統中最復雜的一類。在Rh系統中,如果紅細胞表面含有D抗原,被稱為RhD陽性,反之則稱為陰性。

            已有的科學研究發現,RhD陽性的人群占世界人口的絕大部分,RhD陰性是非常少見的,比如在亞洲,超過99.5%的人為RhD陽性,隻有不到千分之五的人是RhD陰性,因此被稱為“熊貓血”。

            D抗原究竟有什麼特殊之處呢?

            從結構上來看,D抗原像釘子一樣插在紅細胞中間,有一小部分像觸角一樣暴露在外,不但容易在RhD陰性的人體內誘發人體免疫反應,而且它是Rh血型系統中產生抗體最多、反應最為強烈的抗原。對於RhD陰性的人來講,第一次接受RhD陽性的血液後人體會產生針對RhD抗原的抗體,到第二次輸血時,抗體就會破壞RhD陽性的紅細胞,產生可怕的後果。

          臨床上對RhD陰性血即“熊貓血”的有求必應關系到受血者的生命安全

            目前常見的輸血辦法有三種:一是通過同樣是“熊貓血”的好心人捐獻,二是患者提前抽出自己的血液以備不時之需,三是一次性輸入RhD陽性血液應急。

            盡管如此,稀有的血源一直困擾著“熊貓血”人群。有沒有能“一勞永逸”地解決輸血難題的辦法呢?

            人造細胞膜,

            給抗原加一層“防護網”

            唐睿康、王本團隊想到瞭用“易容術”將RhD陽性的紅細胞“改造”成RhD陰性的。

            從結構上看紅細胞,它的膜表面結構是雙層柱狀的磷脂分子,嵌在“柱子”上的是球狀的膜蛋白,整個結構就好像是滴在水面上的油膜,這樣的結構具有較強的形變能力。D抗原就是嵌在這樣的結構上,浙大科研團隊通過再造一層細胞膜表面結構,把D抗原的觸角掩藏起來。

            科學傢們是怎麼做到的呢?他們通過在細胞膜上引入特殊設計的錨定分子,用類磷脂分子復制出一根根“柱子”錨定在紅細胞膜表面,然後再通過復制細胞膜最外層唾液酸分子的材料,將聚唾液酸-鹽酸酪胺的凝膠網絡均勻地構建在細胞表面。當然,“柱子”和新的膜不會自主交聯,科學傢通過引入固定酶分子並借助酶催化反應將兩者“粘住”形成穩定的結構。

            由此,原來紅細胞膜上探出頭來的觸角,也就被掩蔽在瞭“防護網”中。有瞭這樣一層“偽裝”,抗體就識別不出抗原瞭,不會引起免疫反應,也就不會發生排異瞭。“我們這項研究把RhD陽性的紅細胞變成瞭好像是沒有RhD抗原的紅細胞,這樣在臨床上,病人有望不需要RhD血型匹配就可以應急輸血。”王本說。

          RhD陰性血即“通用熊貓血”的制備過程示意圖

            細胞表面的轉化醫學,已經在路上

            這項研究開展瞭近5年。王本說,這個實驗設計中最大的難度,就在於保持紅細胞原有的物理性能及生理功能。

            他們所設計的三維凝膠網絡對紅細胞表面的修飾是一種全新的策略,由於其優越的生物親和性和對細胞膜表面抗原的掩蔽作用,可將RhD陽性的紅細胞轉換為可供RhD陰性受血者輸血的“通用熊貓血”,針對RhD陰性稀有血型的臨床輸血問題給出瞭新的化學生物學解決方案,體現瞭化學和醫學的交叉融合。

            目前,“通用熊貓血”已經在小鼠體內實現瞭安全的單次及多次輸血,具有正常的體內循環時間;同時也在兔子體內驗證瞭RhD抗原的完全掩蔽,且不具備免疫原性。總體來說,這項研究展示瞭良好的臨床轉化前景。

            王本透露,下一步除瞭繼續推進“通用紅細胞”的研究工作之外,臨床上血小板的輸註也要考慮配型,面臨的問題比紅細胞配型更麻煩,目前相關的延伸研究正在籌劃。“在不久的將來,或許能夠有更多通過化學生物學方法改造細胞的手段,賦予細胞更多新的功能,並在醫學中探索其應用的可能。”

            該研究受到國傢自然科學基金(81570168,21625105,31822019)及浙江省傑出青年基金(LR16H180001)的支持。